Doporučené postupy pro hormonální léčbu karcinomu prostaty 2012

Závěr expertní komise ve složení: Babjuk M., Hora M., Katolická J., Kubecová M., Matoušková M., Melichar B., Petera J., Soumarová R., Študent V.

 

Podmínkou pro nasazení hormonální terapie je histologicky verifikovaný karcinom prostaty. Cílem hormonální léčby karcinomu prostaty je zabránit stimulačnímu účinku mužských pohlavních hormonů na tkáň nádoru.

Endokrinní supresi lze navodit chirurgickou cestou nebo farmakologicky. Chirurgická kastrace vede ke snížení hladin testosteronu pod 1.73 nmol/l (50 ng/dl), resp. 0.7 nmol/l (20 ng/dl), tzv. kastrační hladinu testosteronu. Takto nízkých hladin dosáhneme i aplikací analog (agonistů) a antagonistů GnRH či estrogeny. Výhodou farmakologické kastrace je její reverzibilní charakter a menší negativní dopad na psychiku pacienta. Pacient by měl být vždy řádně poučen o obou variantách kastrace a s případnou chirurgickou kastrací výslovně souhlasit, což je v klinické praxi často opomíjeno a mohlo by být zdrojem oprávněných žalob na lékaře.

Modifikace dekapeptidové struktury lidské molekuly GnRH (synonymum LHRH) vedla k syntéze analogických (= GnRH podobných) molekul, označovaných jako GnRH analoga. Ta se dále dělí na agonisty, stimulující produkci GnRH a antagonisty se supresivním účinkem na tvorbu GnRH. Termíny GnRH analoga a GnRH agonisté jsou v uroonkologii používány ve stejném významu. Je to dáno historickými souvislostmi, kdy prvními syntetizovanými analogy přirozeného GnRH byli agonisté a termíny se tudíž neodlišovaly.

Působení testosteronu na nádorovou tkáň lze zabránit i podáním antiandrogenů. Při podání steroidních antiandrogenů se hladiny testosteronu snižují asi na ¼ původní hodnoty, při podání čistých, nesteroidních antiandrogenů (bicalutamid, flutamid) se hladiny testosteronu zvyšují. Podání antiandrogenů je z hlediska účinnosti a onkologické bezpečnosti v řadě indikací méně přijatelné.

Možnosti hormonální terapie karcinomu prostaty dosud hormonálně neléčeného
Chirurgická orchiektomie
Farmakologická LHRH analoga (goserelin, leuprorelin, triprorelin, buserelin*)

LHRH antagonisté (degarelix*)

antiandrogeny**

  • steroidní (cyproteron acetát)
  • nesteroidní (bicalutamid, flutamid, nilutamid*)

estrogeny** (diethylstilbestrol acetát*)

*přípravky nejsou v současné době na českém trhu k dispozici                                                         

**v běžné klinické praxi nedoporučované varianty

V první linii léčby je užívána výhradně monoterapie – chirurgická nebo farmakologická kastrace s použitím LHRH analog. Na začátku léčby LHRH analogy dochází k přechodnému zvýšení hladin testosteronu, tzv. flare-up fenoménu, které může u pokročilého onemocnění vést ke zhoršení klinických příznaků (zhoršení kostní bolesti, subvezikální obstrukce s akutním renálním selháním, míšní komprese). K prevenci flare-up fenoménu u pacientů s metastatickým onemocněním se po dobu prvních dvou týdnů kombinuje léčba LHRH agonistou s antiandrogenem, poté se antiandrogen vysazuje a pokračuje se v monoterapii LHRH agonistou. Nutnost kombinace s antiandrogenem odpadá při podání LHRH antagonistů nebo u chirurgické kastrace. Účinnost léčby LHRH analogy by měla být potvrzena dosažením kastrační hladiny testosteronu.

Kombinace kastrace s aplikací antiandrogenů – maximální androgenní blokáda (MAB) přináší pouze zvýšení počtu nežádoucích účinků a zvýšení nákladů na léčbu a není (s výjimkou krátkodobého podání antiandrogenu k zabránění flare-up fenoménu zmíněného výše) již řadu let v I. linii léčby doporučována. MAB ve II. linii (tedy přidání antiandrogenu při selhání monoterapie LHRH analogy) prolonguje odpověď k hormonální léčbě o průměrně 6 měsíců. Selže-li MAB, je léčba antiandrogenem ukončena, nastavená kastrační léčba je ponechána.  Fenomen vysazení antiandrogenu (AAWP – antiandrogen withdrawal phenomenon) vede po vysazení antiandrogenů asi u 30 % nemocných k významnému poklesu PSA.

Léčebné režimy hormonální suprese mohou být kontinuální nebo intermitentní.  Pro intermitentní androgenní supresi (IAS) není možné využít chirurgickou kastraci a nesteroidní antiandrogeny. Indikací k IAS jsou lokálně pokročilá onemocnění nebo generalizace do 4 kostních ložisek, selhání po radikální léčbě, konkomitantní režimy se zářením. Při neúspěchu je možno konvertovat podávání na kontinuální.

Selhání II. linie hormonální léčby signalizuje vysoce pravděpodobný únik z hormonální závislosti a onemocnění hodnotíme jako kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). Dříve, v podstatě jako synonymum, užívaný termín hormonálně rezistentní karcinom prostaty znamená širší rezistenci včetně např. kortikosteroidů a v současnosti se již neužívá. Důvodem změny termínů je i prokázaná efektivita nových generací hormonálních preparátů (abirateron, enzalutamid) po selhání stávajících možností hormonální léčby a chemoterapie. Vzhledem k potenciálnímu benefitu pokračující kastrace, který převažuje rizika této léčby, je doporučeno pokračovat v androgenní supresi i v tomto stádiu.

Metastatický karcinom prostaty – potenciální terapeutické možnosti při progresi PSA

Terapeutický postup

Odpověď na léčbu

Trvání odpovědi [měsíce]

I. linie hormonální terapie – kastrace

  • LHRH agonisté/orchiektomie
80 – 90 % 12 – 18
II. linie hormonální terapie – maximální androgenní blokáda

  • kastrace + antiandrogen
20 – 40 % cca 6
Vysazení antiandrogenu 30 – 40 % 3 – 6
Inhibitory adrenálních androgenů

  • např. ketokonazol
40 – 60 % 4 – 8

Hormonální terapie je doprovázena vedlejšími účinky, které vycházejí ze samé podstaty léčby, jednotlivé přípravky mají různé lékové interakce a specifickou toxicitu. Je vhodné pacienta před zahájením hormonální terapie náležitě vyšetřit po interní stránce, doporučit úpravu životního stylu a event. farmakologicky preventivně či léčebně zasáhnout. Zvláštní opatření pak zasluhují muži s metabolickým syndromem a kardiovaskulárními chorobami, u kterých může být hormonální léčbou zvýšena nenádorová morbidita.

 

Možnosti ovlivnění nežádoucích účinků hormonální léčby
hot flushes cyproteron acetát (estrogeny*,  venlafaxine*, clonidine*)
ztráta libida
erektilní dysfunkce inhibitory PDE5, alprostadil
gynekomastie radioterapie prsních žláz před zahájením léčby, tamoxifen, mastektomie
anemie transfuze
metabolický syndrom cvičení, změna životního stylu, statiny, NZI (inzulinové) senzitizéry
snížení kostní denzity bisfosfonáty, denosumab
kognitivní funkce

*přípravky nejsou v současné době na českém trhu k dispozici

 

Indikace k hormonální terapii

Podmínkou nasazení hormonální terapie je histologicky verifikovaný karcinom prostaty.

1.      Hormonální terapie v kombinaci s radikální prostatektomií:

Lokalizovaný karcinom prostatyT1-T2 N0 M0 hormonální terapie není indikována v neoadjuvanci před radikální chirurgickou léčbou
Lokálně pokročilý karcinom prostatyT3-T4 N0 M0jakékoliv T N1 M0 neoadjuvantní ani adjuvantní terapie nepřináší žádný benefit ve smyslu delšího přežití, proto není doporučena
jakékoliv TpN1* M0 zvážit adjuvantní hormonální terapii při postižení alespoň dvou uzlin mikrometastázami
Metastatický karcinom prostatyjakékoliv T jakékoliv N M1 kombinace radikální prostatektomie a hormonální terapie není doporučena
Vzestup PSA svědčící pro systémový relaps onemocnění časná hormonální terapie vede ke snížení výskytu klinických metastáz

*pN1 = pozitivní regionální uzliny zjištěné histopatologickým vyšetřením po lymfadenektomii

 

2.      Hormonální terapie v kombinaci s radioterapií:

Lokalizovaný karcinom prostatyT1-T2 N0 M0 vysoce rizikový neoadjuvantní a konkomitantní podání – dlouhodobá hormonální terapie prodlužuje celkové přežití
středně rizikový neoadjuvantní a konkomitantní podánícelková dávka RT < 75 Gy:6 měsíců hormonální terapiecelková dávka RT > 75 Gy:hormonální terapie sporná
Lokálně pokročilý karcinom prostatyT3-T4 N0-1 M0 konkomitantní podání + adjuvantní dlouhodobá hormonální terapie po dobu 3 let prodlužuje celkové přežití (overall survival, OS)
Metastatický karcinom prostatyjakékoliv T jakékoliv N M1 paliativní radioterapie skeletálních metastáz při hrozící patologické fraktuře nebo bolesti spolu s hormonální terapií
Vzestup PSA svědčící pro systémový relaps onemocnění časná hormonální terapie vede ke snížení výskytu klinických metastáz

 

 3.      Hormonální terapie samotná:

Lokalizovaný karcinom prostatyT1-T2 N0 M0 hormonální léčba lokalizovaného karcinomu prostaty není doporučena.Podání antiandrogenů je spojeno s horší prognózou ve srovnání s přísným sledováním
Lokálně pokročilý karcinom prostatyT3-T4 N0-1 M0 časná kastrace vede k prodloužení doby bez známek nádoru, především u pacientů s rozsáhlým T3-T4, hladinou PSA > 25ug/l a PSA DT* < 12 měsíců
N1 časná kastrace vede k prodloužení přežití bez progrese (PFS) a k prodloužení celkového přežití (OS)
Metastatický karcinom prostatyjakékoliv T jakékoliv N M1 léčba volby
asymptomatický časná kastrace oddaluje přechod onemocnění do symptomatické fáze a je prevencí komplikací souvisejících s progresí onemocnění
symptomatický kastrace vede k redukci symptomů a snížení rizika závažných důsledků pokročilého onemocnění (míšní komprese, patologické fraktury, subvezikální obstrukce, extraskeletální metastázy)

*PSA DT (PSA doubling time) = čas, během něhož dojde k zdvojnásobení hodnoty PSA – čím kratší, tím větší riziko; k výpočtu je možné použít různé webové kalkulátory, např.: http://nomograms.mskcc.org/Prostate/PsaDoublingTime.aspx

 

Prognostické faktory karcinomu prostaty

 

Prognóza onemocnění je závislá na jeho rozsahu určeného TNM klasifikací, na histologickém stupni vyzrávání nádoru (Gleason skóre, GS) a koncentraci PSA před léčbou

Riziková skupina Charakteristika skupiny
nízké riziko T1-T2a a GS 2-6 a PSA < 10 ng/ml
střední riziko T2b-T2c nebo GS 7 nebo PSA 10-20 ng/ml
vysoké riziko T3a nebo GS 8-10 nebo PSA > 20 ng/ml
velmi vysoké riziko T3b-T4 N0 nebo jakékoliv T N1 nebo jakékoliv T jakékoliv N M1

 

 

Publikováno: 10. 1. 2013

Jarní edukační urologické sympózium 2018

Česká urologie

3/2017
stáhnout

2/2017
stáhnout

Starší čísla časopisu dostupná zde.

Sponzoři

Zlatý sponzor

Stříbrný sponzor

Bronzový sponzor

Bronzový sponzor

Bronzový sponzor

Oficiální sponzoři